Estudian defectos en la reparación del ADN en distintas enfermedades

En la figura se muestra la localización en cromosomas de Drosophila del factor de reparación y transcripción (TFIIH) del ADN.  La bandas amarillas corresponden a sitios en los que TFIIH coincide con la RNA polimerasa II y las bandas rojas donde se encuentra solo. (Foto: Cortesía del doctor Mario Zurita.)

En la figura se muestra la localización en cromosomas de Drosophila del factor de reparación y transcripción (TFIIH) del ADN. La bandas amarillas corresponden a sitios en los que TFIIH coincide con la RNA polimerasa II y las bandas rojas donde se encuentra solo. (Foto: Cortesía del doctor Mario Zurita.)

Los mecanismos de reparación del ADN son diversos, pero cuando su estructura se ve afectada por la luz ultravioleta, la radiación  o por algunos agentes químicos que se intercalan entre las bases del ADN, el mecanismo responsable de la reparación es el de escisión de nucleótidos, el cual  depende de una maquinaria molecular compleja para reparar el daño, explica el especialista en biomedicina Mario Zurita.

México, D.F.-Este año, el Premio Nobel de Química se otorgó a tres investigadores que describieron diferentes procesos de reparación del material genético, entre ellos el mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos (descrito por el turco Aziz Sancar en 1983), el cual reconoce, quita y repara el daño de un fragmento de ADN; este mecanismo forma parte de una de las líneas de investigación del doctor Mario Zurita Ortega, del Instituto de Biotecnología de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).

La información genética de un organismo está en la doble hélice del ADN (ácido desoxirribonucleico), formada por dos cadenas de azúcares y fosfato unidas por las bases nitrogenadas que se ordenan en pares  de manera específica; es decir, una Adenina “A” con una Timina “T” y una Guanina “G” con una Citosina “C”. Y en vista de que el funcionamiento de los organismos depende de la integridad de su material genético, estos han desarrollado estrategias para reparar los daños en la estructura del ADN o en la secuencia de sus bases.

Los mecanismos de reparación del ADN son diversos, pero cuando su estructura se ve afectada por la luz ultravioleta, la radiación o por algunos agentes químicos que se intercalan entre las bases del ADN, el mecanismo encargado de la reparación es el de escisión de nucleótidos, el cual depende de una maquinaria molecular compleja para reparar el daño.

El grupo de investigación de Zurita Ortega trabaja con el factor de reparación/transcripción (TFIIH, sus siglas en inglés), que participa en tres de las principales funciones que ocurren en las células eucariotas – como las de nuestro cuerpo o las de la mosca de la fruta– y que son: la transcripción, la reparación del ADN por escisión de nucleótidos y el control del ciclo celular.

El interés del investigador e integrante de la Academia Mexicana de Ciencias por estudiar el TFIIH se debe a que algunas mutaciones en este factor están relacionadas con tres enfermedades en el humano como la xerodermia pigmentosa, en la que los individuos son altamente sensibles a la luz solar y tienen probabilidad de desarrollar cáncer de piel; la tricotiodistrofia, en la cual las personas tienen envejecimiento prematuro; y el síndrome de Cockayne, que entre otros síntomas, se caracteriza por un retraso mental severo.

Para estudiar la relación de los “defectos” en el TFIIH con distintas enfermedades, en el Departamento de Genética del Desarrollo y Fisiología Molecular del Instituto de Biotecnología de la UNAM, que encabeza Mario Zurita, utilizan a la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) como modelo de estudio, ya que el 70% de los genes identificados en humanos y que están relacionados con algún tipo de enfermedad, también están presentes en la mosca, lo que permite correlacionar los defectos en la transcripción y la reparación del ADN con las enfermedades en humanos.

Con el fin de saber qué sucede a nivel molecular con el TFIIH en diferentes etapas del desarrollo de los embriones de Drosophila y en etapas posteriores, se utilizan técnicas modernas de genómica para ver, por ejemplo, cuántos y cuáles genes están afectados y por qué. “Los estudios del TFIIH en Drosophila han llevado una parte de nuestra investigación a la relación que hay entre los problemas de transcripción y el envejecimiento. Recientemente, hemos encontrado un mecanismo que permite reparar mutaciones en el ADN por TFIIH de manera más eficiente en Drosophila, lo que sugiere una posible terapia para pacientes afectados en el factor de reparación/transcripción”.

Los mecanismos que valieron el Nobel

El sueco Tomas Lindahal, médico e investigador del Instituto Francis Crick del Reino Unido, uno de los galardonados con el Nobel de Química 2015, fue reconocido por sus estudios del proceso conocido como reparación por escisión de base, en el que las enzimas llamadas endonucleasas reconocen y eliminan la base dañada, y posteriormente una enzima polimerasa (encargada de replicación del ADN) repara la zona afectada. Los daños en una base del ADN no alteran su estructura, pero de no repararse el daño la maquinaria que copia y expresa los genes no puede leer la información.

En ocasiones, las enzimas polimerasas encargadas de replicar o duplicar el ADN incluyen una base no adecuada, por ejemplo, en lugar de colocar una A con una T, colocan una A con una G,  lo cual genera una distorsión y una cadena no es complementaria con la otra, aquí es donde distintas proteínas intervienen y lo primero que hacen es reconocer el daño para removerlo y luego reparar la base. Este mecanismo de reparación del ADN, que se encarga de “corregir” los errores durante el proceso de copia, fue descrito en 1989 por el profesor de la Universidad Duke de Estados Unidos, Paul Modrich, lo que le valió el Nobel de Química de este año.

El turco Aziz Sancar premiado también con el Nobel, describió en 1983 el mecanismo por escisión de nucleótidos. Y aunque existen varios mecanismos de reparación del ADN, de los cuales queda mucho por entender, “este reconocimiento le da un impulso a esta área de investigación, que no solo aporta conocimiento básico, también permite comprender algunas de las enfermedades que afectan al ser humano”, señaló el doctor Mario Zurita Ortega.

 

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